Новая модель искусственного интеллекта определяет лекарства, которые не следует принимать вместе

Любое лекарство, принимаемое перорально, должно пройти через слизистую оболочку пищеварительного тракта. В этом помогают белки-транспортеры, обнаруженные на клетках, выстилающих желудочно-кишечный тракт, но для многих лекарств неизвестно, какой из этих транспортеров они используют для выхода из пищеварительного тракта.

Выявление транспортеров, используемых конкретными лекарствами, может помочь улучшить лечение пациентов, поскольку если два препарата используют один и тот же транспортер, они могут мешать друг другу и не должны назначаться вместе.

"Одна из проблем моделирования всасывания заключается в том, что лекарства подвержены действию различных транспортеров. Это исследование посвящено тому, как мы можем моделировать эти взаимодействия, что может помочь нам сделать лекарства более безопасными и эффективными, а также предсказать потенциальные токсические эффекты, которые до сих пор было трудно предсказать", - говорит Джованни Траверсо, доцент кафедры машиностроения Массачусетского технологического института, гастроэнтеролог из больницы Бригама и Женщин и старший автор исследования.

Узнав больше о том, какие транспортеры помогают лекарствам проходить через пищеварительный тракт, разработчики лекарств могли бы улучшить всасываемость новых препаратов, добавляя в них вспомогательные вещества, которые усиливают их взаимодействие с транспортерами.

Бывшие постдоки MIT Юнхуа Ши и Дэниел Рекер являются ведущими авторами исследования, опубликованного сегодня в журнале Nature Biomedical Engineering.

Транспорт лекарств

Предыдущие исследования выявили несколько транспортеров в желудочно-кишечном тракте, которые помогают лекарствам проходить через кишечную оболочку. Три наиболее распространенных из них, на которые было обращено внимание в новом исследовании, - это BCRP, MRP2 и PgP.

Для данного исследования Траверсо и его коллеги адаптировали модель ткани, разработанную ими в 2020 году, для измерения всасываемости того или иного препарата. Эта экспериментальная установка, основанная на выращенной в лаборатории ткани кишечника свиньи, может быть использована для систематического воздействия на ткань различных лекарственных препаратов и измерения того, насколько хорошо они всасываются.

Чтобы изучить роль отдельных транспортеров в ткани, исследователи использовали короткие нити РНК, называемые siRNA, чтобы сбить экспрессию каждого транспортера. В каждом участке ткани они отключили различные комбинации транспортеров, что позволило им изучить, как каждый транспортер взаимодействует с множеством различных лекарств.

"Есть несколько дорог, по которым лекарства могут проходить через ткани, но вы не знаете, по какой именно. Мы можем закрывать дороги по отдельности, чтобы понять, если мы закроем эту дорогу, будет ли лекарство проходить через нее? Если ответ положительный, значит, он не использует эту дорогу", - говорит Траверсо.

Исследователи протестировали 23 широко используемых препарата, используя эту систему, что позволило им определить транспортеры, используемые каждым из этих препаратов. Затем они обучили модель машинного обучения на этих данных, а также на данных из нескольких баз данных лекарств. Модель научилась делать прогнозы о том, какие лекарства будут взаимодействовать с теми или иными транспортерами, основываясь на сходстве химических структур препаратов.

Используя эту модель, исследователи проанализировали новый набор из 28 используемых в настоящее время препаратов, а также 1 595 экспериментальных лекарств. В результате было получено около 2 миллионов предсказаний потенциальных лекарственных взаимодействий. Среди них было предсказание, что доксициклин, антибиотик, может взаимодействовать с варфарином, часто назначаемым средством для разжижения крови. Также было предсказано, что доксициклин может взаимодействовать с дигоксином, который используется для лечения сердечной недостаточности, леветирацетамом, противосудорожным препаратом, и такролимусом, иммунодепрессантом.

Выявление взаимодействий

Чтобы проверить эти прогнозы, исследователи изучили данные около 50 пациентов, которые принимали один из этих трех препаратов, когда им был назначен доксициклин. Эти данные, полученные из базы данных пациентов Массачусетской больницы общего профиля и больницы Бригхэма и Женской больницы, показали, что когда доксициклин назначался пациентам, уже принимавшим варфарин, уровень варфарина в крови пациентов повышался, а после прекращения приема доксициклина снова снижался.

Эти данные также подтвердили предсказания модели о том, что на всасывание доксициклина влияют дигоксин, леветирацетам и такролимус. Ранее предполагалось, что только один из этих препаратов, такролимус, взаимодействует с доксициклином.

"Это широко используемые препараты, и мы первыми предсказали это взаимодействие с помощью ускоренной модели in silico и in vitro", - говорит Траверсо. "Такой подход позволяет понять потенциальную безопасность совместного приема этих препаратов".

Помимо выявления потенциальных взаимодействий между уже используемыми лекарствами, этот подход можно применить и к лекарствам, находящимся в стадии разработки. Используя эту технологию, разработчики лекарств могли бы настраивать формулу новых молекул лекарств, чтобы предотвратить взаимодействие с другими препаратами или улучшить их всасываемость. Vivtex, биотехнологическая компания, основанная в 2018 году бывшим постдоком MIT Томасом фон Эрлахом, профессором Института MIT Робертом Лангером и Траверсо для разработки новых систем пероральной доставки лекарств, сейчас занимается именно такой настройкой лекарств.

Исследование частично финансировалось Национальным институтом здравоохранения США, факультетом машиностроения Массачусетского технологического института и отделением гастроэнтерологии больницы Бригама и Женщин.

Среди других авторов работы - Лангер, фон Эрлах, Джеймс Бирн, Амея Киртане, Кейтлин Хесс Хименес, Жуйи Ванг, Нацуда Навамаджити, Камерон Янг, Закари Фралиш, Зилу Чжан, Аарон Лопес, Вэнс Соарес, Джейкоб Вайнер и Лей Мяо.